【5分钟期刊】走向抗脆弱性：社会失败压力通过海马突触体相关蛋白增强年轻小鼠的学习和记忆

社会逆境对学习和记忆的影响是有争议的。以前的研究主要集中在心理社会压力的负面后果上，通常会导致焦虑、抑郁和记忆障碍（McKim 等人，2016 年）。在这里，我们报告了一项非常规的发现，即SDS在多种行为范式中以与情绪无关的方式增强了年轻小鼠的学习和记忆能力。我们提供了几条证据来支持关键结果。首先，SDS显着增强了年轻小鼠的条件反射恐惧记忆，新奇识别和空间学习记忆，无论小鼠是否对社交互动回避敏感或有弹性。其次，化学遗传学抑制海马CA1 CaMK2A+兴奋性神经元完全阻断SDS诱导的学习记忆增强。第三，SDS增强了海马CA1锥体神经元的突触连接性和突触可塑性。第四，CA25 CaMK1A+兴奋性神经元中突触体蛋白SNAP-2的选择性敲低消除了SDS诱导的学习能力增强，阻断NMDA受体亚基GluN2B抑制了新型物体识别和空间记忆（见图）。补充材料中的S9）。这些结果为动物逆境 - 生长联系提供了可靠的实验证据，并进一步揭示了其可能的神经机制。

从进化的角度来看，动物本能地通过一系列反应来应对社会压力，包括增强学习和记忆能力。这些反应帮助动物记住值得注意的时刻和地点，从而帮助它们对危险做出适当的反应。从这个意义上说，社会压力源对学习和记忆能力的增强对于反复面对危险时的生存至关重要。今天，对于人类来说，尽管许多社会压力，如比赛，已经不再重要，但这种进化特征仍然活跃在我们的大脑中，并总是推动我们努力赢得这样的比赛。在面对反复的社会压力时，小鼠可以准确地识别攻击方向，更好地避免其他动物的攻击，并通过增强识别能力和空间记忆能力来生存，这是合理的。

从心理学的角度来看，本研究提供了提出反脆弱性假设的见解：除了负面结果外，逆境（如社会失败）还可能导致增长（Aven，2015;塔勒布，2013 年）。在未来的研究中，值得进一步研究抗脆弱性的功能是否符合兴奋理论（即，对于某种物质，低剂量具有刺激或有益作用，而高剂量具有抑制或毒性作用;马特森，2008）或表现出耶基斯-多德森定律（即，与低觉醒或高唤醒相比，中等强度的生理或精神唤醒时，一个人的表现最好;戴蒙德等人，2007 年）。

从神经生物学的角度来看，尽管大多数使用各种压力范式的研究发现，增加对挑战的暴露会损害空间记忆能力（Pfau & Russo，2016），但有一些研究表明SDS对学习和记忆没有影响，甚至暗示SDS对学习和记忆有潜在的积极影响，尤其是在年轻人中（Monleon等人， 反应范围模型（Romero等人，2016）可以解释这些差异结果。如果压力源的大小或持续时间超过正常的反应范围，则该压力源会将个体推向稳态超负荷。在这种情况下，突触可塑性以及随后的学习和记忆可能会受到影响（麦克尤恩和阿基尔，2009 年）。然而，应激源保持在正常的反应范围内;压力源甚至可以与各种生理介质呈正相关（麦克尤恩和阿基尔，2020）。据报道，中等程度的SDS增强了巴甫洛夫线索结果关联的学习，通过条件地点偏好测试进行评估（Chuang等人，2020;斯特利等人，2011 年）。本研究证明，暴露于中等但不高度的SDS显着增强了年轻小鼠的学习和记忆，支持压力水平对学习和记忆的重要性。

海马体不仅对空间学习和记忆至关重要，而且对于上下文和线索恐惧倾向也是必不可少的（Raybuck&Lattal，2014）。在情境恐惧条件反射之后，左右海马体的背海马CA1通路得到了增强（Subramaniyan等人，2021）。背侧CA1区域的神经元激活因雌性大鼠的情境恐惧记忆而增加（Yagi等人，2022）。G蛋白门控向内整流K+（GIRK）通道2a亚基（GIRK2a）在背侧CA1锥体神经元中的过表达显着增强了恐惧线索学习（Marron Fernandez de Velasco等人，2017）。本研究进一步发现，背侧CA1 CaMK2A +兴奋性锥体神经元的活性对于增强SDS小鼠的上下文和恐惧线索学习是必要且足够的。此外，我们还阐明了海马突触可塑性在学习和记忆中的作用以及与压力事件的情感联系。例如，中等程度的SDS增加了海马CA1锥体神经元的树突棘密度，促进了它们的成熟，并增强了场兴奋性突触后电位的海马LTP。谢弗侧支CA1突触的LTP已被广泛研究为学习和记忆的假定机制。有充足的证据支持急性压力可以通过增强突触可塑性来促进记忆的观点（Shields 等人，2017 年;Yuen等人，2011）。急性应激诱导的促肾上腺皮质激素释放因子迅速增加了谢弗侧支输入到海马 CA1 神经元中的突触强度并增强了记忆巩固（Vandael 等人，2021 年）。急性应激还通过快速释放去甲肾上腺素和糖皮质激素促进海马依赖性记忆的获得和巩固（Osborne等人，2015）。相反，其他研究表明，慢性压力可以通过减少突触可塑性来损害学习和记忆（Diamond等人，2006）。这种悖论可能是由于施加的压力类型或与压力事件的情感联系程度造成的（Diamond et al.， 2007）。不同程度的SDS可能以不同的方式影响突触可塑性，突触可塑性的改变始终是情绪和认知处理的基础。一系列证据表明，SNAP-25在人类和啮齿动物的突触可塑性和学习记忆中起主要作用（Gosso等人，2006;侯等人，2004;托马索尼等人，2013 年）。作为一种突触体蛋白，SNAP-25 不仅对活动依赖性囊泡融合和神经递质释放至关重要（Nagy 等人，2004 年），而且还调节突触后 NMDA 和红藻氨酸受体的插入和移除（Lau 等人，2010 年;塞拉克等人，2009 年）。SNAP-25通过介导突触后成分插入树突状膜，对树突棘密度和功能做出了重大贡献（Tomasoni等人，2013）。与之前的研究一致，本研究发现SDS增加了海马CA25神经元中的SNAP-1水平和成熟棘的数量。SNAP-25的细胞和区域特异性敲低显着降低了海马CA1锥体神经元树突棘的密度，减弱了NMDA受体GluN2B水平和场兴奋性突触后电位的LTP幅度，并阻断了SDS诱导的空间和识别记忆增强，而不会损害正常小鼠的学习能力。

如上所述，SNAP-25参与NMDA受体运输的机制，而NMDA受体是海马长期突触可塑性的关键分子，并且是α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸酯（AMPA）介导的场兴奋性突触后电位LTP诱导所必需的，从而影响学习和记忆（Neves等人，2008).越来越多的证据表明，NMDA受体有助于海马体和其他大脑区域的压力诱导结构重塑（Martin&Wellman，2011）。谷氨酸受体的表达，主要是NMDA和AMPA在大脑中被压力改变（Lesuis等人，2019）。与之前的结果一致，我们的研究表明，NMDA受体的一个亚基GluN2B在暴露于SDS后在海马体中增加。据报道，GluN2B亚基可能对突触可塑性特别重要（Shipton&Paulsen，2014）。目前的研究表明，GluN2B的药理学阻断完全逆转了SDS诱导的新型物体识别和空间记忆的增强，但在新型物体识别和Y迷宫测试中不影响幼稚小鼠的基本记忆水平，这表明GluN2B对SDS增强记忆很重要。

值得一提的是，SDS并未增强中年小鼠的学习和记忆力，海马体中的SNAP-25水平、树突棘密度或LTP没有变化，与年轻小鼠的发现不同。此外，在新型物体和新型位置识别测试中，SNAP-25的选择性敲低并未改变中年小鼠的学习能力。尽管一些研究报告了海马体中的SNAP-25参与正常大鼠情境恐惧记忆和水迷宫空间记忆的巩固（Hou等人，2004），但我们未能检测到SNAP-25敲低对正常年轻小鼠基本学习能力的影响。这些差异可能是由于动物物种/品系（大鼠与小鼠）和年龄（成人与年轻）、基因敲低策略（反义寡核苷酸与shRNA）和细胞选择性（所有细胞类型与CaMK2A+神经元）的差异。综上所述，我们的研究结果表明，SDS诱导的学习和记忆增强可能是通过增加树突脊柱密度和成熟，增强LTP和海马CA25神经元中SNAP-1上调带来的。特别是，本研究揭示了一个重要的见解，即当我们年轻时，我们可以勇敢地前进，而不惧怕困难和挫折。

这项研究有几个局限性。例如，我们仅研究了SDS对年轻和中年小鼠学习记忆的影响;需要进一步的研究来确定SDS是否会影响其他年龄小鼠（如成年和老年小鼠）的学习记忆。由于SDS模型的局限性，我们在本研究中没有测试社会压力对雌性小鼠学习和记忆的影响;其他社会压力模型可以在未来的工作中用于解决这个问题。此外，NMDA 受体由两个强制性的 GluN1 和两个 GluN2 或 GluN3 亚基组成，它们赋予受体的特定性质。在海马体中，两个主要的GluN2亚基是GluN2A和GluN2B。GluN2A亚基，甚至其他谷氨酸受体（例如，AMPA/红氨酸受体和代谢性谷氨酸受体亚基）是否参与SDS诱导的学习和记忆增强仍有待确定。

总之，SDS通过SNAP-1和GluN25B调节海马CA2神经元的可塑性，促进年轻小鼠的学习和记忆。这项研究支持这样一种观点，即逆境可能成为年轻人智慧的催化剂。

作者贡献

刘洋：数据管理;调查;写作 – 原始草稿。

史丽君：数据管理;形式分析;调查。

沈诗宇：数据管理;形式分析;调查;可视化。

杨静燕：数据管理;调查。

吕素素：数据管理;资金收购;调查。

王哲辰：调查;写作 – 审查和编辑。

黄倩：数据管理;调查。

徐文东：形式分析;资金收购。

金宇：形式分析;资金收购;写作 – 原始草稿;写作 – 审查和编辑。

张玉秋：概念化;形式分析;资金收购;调查;项目管理;资源;监督;写作 – 原始草稿;写作 – 审查和编辑。